Le deformità persistenti nei piedi torti trattati con metodo di Ponseti

JOURNAL of PEDIATRIC ORTHOPAEDICS B: January 2012 Vol:21 – pag. 40-46
Le deformità persistenti nei piedi torti trattati con metodo di Ponseti
Chu, Alice, Lehman Wallace B.
Ortopedia Pediatrica del New York Hospital per le Malattie Articolari, Centro DEL PONSETI CLUBFOOT – New York

Abstract: Il metodo di Ponseti per la correzione del piede torto è attualmente largamente utilizzato in tutto il mondo. L’iniziale livello di successo del trattamento raggiunge circa il 100% ma le recidive possono accadere in circa un terzo dei pazienti. Molto poco è stato scritto da qualcuno che non fosse lo stesso Ponseti circa la caratterizzazione ed il trattamento delle deformità recidivate del piede torto che possono seguire al trattamento con il metodo di Ponseti. Questo lavoro di revisione è il primo che racchiude insieme la letteratura scientifica attuale sull’ argomento.

Nel 2001 il Dr. Ponseti tiene una lettura al IX Congresso Nazionale della Società Italiana di Ortopedia e Traumatologia Pediatrica nella quale egli ha discusso le sue conclusioni sulle recidive di piede torto trattato con il suo metodo. Egli notò che il piede torto ha una intrinseca tendenza a recidivare, che può persistere fino all’età di 4 anni e che il retro piede in equino-varismo capita più che il non corretto allineamento soprattutto nei casi più severi di piede torto.
Attraverso il controllo dei suoi stessi casi, egli osservò che nella sua casisitica dei primi 20 anni egli ha avuto circa il 50% di recidive. Questi risultati sfavorevoli sono diminuiti fino al 7% quando egli ha cambiato due punti fondamentali del trattamento: primo enfatizzando la sovraccorrezione nell’ultimo gesso e secondo, incrementando l’attenzione dei genitori all’uso del tutore notturno fino ai 3-4 anni di età (1). Indipendentemente se il piede è pienamente o parzialmente corretto, la recidiva non è solitamente osservata dopo l’età di 5 anni ed estremamente rara dopo l’età dei 7 anni (2).
Cinque anni dopo, Ponseti scrisse ancora su modifiche di tecnica (3). Nel suo lavoro egli ha identificato un gruppo di piedi torti chiamati “idiopaticamente complessi” che non sono comunque correlati a conosciute cause sindromiche, ma che si distinguono per avere un equinismo rigido, una severa flessione plantare, una profonda incisura cutanea alla regione dell’achille, una profonda piega cutanea in regione plantare e un alluce corto ed iperesteso. In generale questi piedi sono refrattari alle usuali manipolazioni e potrebbero, in realtà, essere modellati n deformità secondarie iatrogene. Dr. Ponseti ha raccomandato per questo sub gruppo di piedi di evitare una abduzione forzata dell’avampiede e di dorsi flettere tutto l’avampiede con una pressione uniforme sotto tutte le teste metatarsali.
Come il metodo di Ponseti è diventato il più comune metodo di trattamento del piede torto, altri Centri hanno pubblicato la loro esperienza nel prevedere oltre che trattare le recidive di piede torto.
La correzione iniziale può essere ottenuta nel 93-100% dei casi ma il range di recidive varia fra il 14 e il 41% dei casi(4).
La compliance dei genitori a mantenere la tutorazione è il fattore più importante associato con la recidiva, dopo lo studio di altre variabili come l’età alla presentazione, i precedenti trattamenti, e l’iniziale severità della deformità (5-7).
La non utilizzazione del tutore, nei casi considerati(cioè recidivati per non aver mantenuto il tutore ), non teneva conto del fatto se fosse responsabilità dei genitori a non accettare tale tutorazione o, invece, che fosse il bambino stesso a sfilarsi autonomamente il tutore durante il periodo che doveva essere indossato, cioè non si faceva distinzione fra difficoltà “meccaniche” a mantenerlo e difficoltà “psicologiche dei genitori”.
In più, però, nei gruppi in cui i genitori erano precisi nell’utilizzo del tutore, la percentuale di recidive era riportata fra 0-21% (6-10).
Ci sono molte ragioni per la recidiva dopo un iniziale buona correzione con la tecnica di Ponseti.
Un recente studio ha utilizzato il tempo di riapparizione della deformità (entro pochi mesi in comparazione con la recidiva dopo molti mesi od anni) per distinguere fra una vera recidiva di piede torto e invece una incompleta correzione.Gli autori concludono che incomplete correzioni sono rare , ma ancora presenti, dopo l’utilizzo del metodo di Ponseti. Il Dor. Ponseti stesso suggerisce la necessità di “sovracorreggere” modificando la sua primaria tecnica in modo da evitare una ipocorrezione del piede (2).
Queste raccomandazioni servono a far rimanere vigili circa la possibilità di non correggere abbastanza il piede torto durante il gesso e anche di identificare gruppi specifici di piedi torti idiopatici che possono essere recalcitranti alla correzione con la tecnica standard.
Cosa è la deformità persistente o la deformità recidivata?
La deformità persistente è quella in cui si è incompletamente corretto il piede mettendo il piede stesso nel tutore senza aver completamente corretto tutti i malallineamenti. Qualche volta il persistente equinismo che impedisce al piede di essere ben posizionato nel tutore e che nel tempo porta alla recidiva completa del piede. Altre volte solo il mesopiede e l’avampiede rimangono supinati ed addotti cosa che è molto evidente quando il paziente comincia a camminare.
Le recidive sono invece le deformità che si evidenziano molti mesi o addirittura anni dopo che il piede è stato mantenuto correttamente nel tutore.
Il paziente si può presentare con complicanze come l’elevazione del calcagno, con flessione mediale dell’avampiede, callo sul bordo laterale, deambulazione a punte in dentro, o recidiva completa, cioè un vero piede torto “postumo”.
Queste situazioni possono essere secondarie sia a piedi precedentemente ben corretti che hanno utilizzato correttamente il tutore, sia piedi non adeguatamente corretti in prima battuta o non adeguatamente tutorati dopo una buona correzione in gesso.
Durante gli anni di rapida crescita fra i 3 e i 4 anni il piede aumenta il rischio di sviluppare un nuovo aspetto in equino-supinazione(1,12)
LE PRINCIPALI CAUSE DI PERSISTENTE O RICORRENTE DEFORMITA’ DEL PIEDE TORTO.
Il persistente o il recidivato piede torto può essere separato in differenti categorie.
La prima include i piedi che hanno alti rischi di recidiva: la presenza di disordini globali quali l’artrogriposi, piedi torti complessi idiopatici, neuropatie non riconosciute, trattamenti scoretti di “falso Ponseti”, pazienti trattati inizialmente a età più avanzata.
Un seconda categoria sono tutti i piedi summenzionati che hanno subito una trattamento non completo e “forzati” all’utilizzo del tutore.
L’ultimo gruppo sono i piedi torti che non “sono stati capaci” di utilizzare il tutore correttamente.
Sebbene molta enfasi è stata posta su questo punto, non ci sono evidenze definitive su quanto tale noncompliance ( e sulle cause di tale situazione) sia la più comune causa di recidiva (4)
Lavori recenti hanno dimostrato che anche i piedi torti non idiopatici possono essere trattati con i gessi secondo Ponseti (13-16). Comunque le percentuali di recidiva sono notevolmente più alte dal 4% al 15%(17).
Ma, dato interessante, che le percentuali di piedi torti NON IDIOPATICI, è abbastanza significativa, raggiungendo dal 24% al 56% di tutti i piedi torti e in relazione alla popolazione e al modo di identificazione(17,18).
In alcuni casi la persistenza della deformità o la recidiva può essere il solo indicatore di un disordine non precedentemente riconosciuto.
In una serie di pazienti la recidiva fu osservata all’età di 9 anni dopo trattamento di Ponseti (19). Furono diagnosticate patiologie neurologiche come Charcot Marie Tooth, myastenia gravis, distrofia miotonica e alterazioni genetiche multiple scoperte dopo una recidiva di piede torto a lunga distanza. Solo un caso di recidiva dopo 8 anni era segnalato come caso isolato e non correlato a cause neurologiche(20). La presenza di cavismo è un segno precoce che deve fare porre l’attenzione a disordini neuromuscolari.
Neuropatie periferiche, miopatie, radiculopatie o anomalie vascolari sono state citate come cause di probabile piede torto idiopatico (21-28).
La presenza di anomalie neurologiche e/o muscolari possono essere correlate alle recidive di piede torto (29).
In un Centro Universitario dove trattano il piede torto, nel 44% dei bambini che avevano segni positivi di paralisi del nervo peroneale, hanno avuto la recidiva del piede torto ai 3 anni, indipendentemente dall’uso corretto e continuo del tutore(30).
I piedi torri dovuti ad bande amniotiche al polpaccio con deficit neurologico, sono più difficili da trattare per deficit neuromotori e sensitivi(31).
Un non corretto utilizzo del metodo Ponseti può produrre una persistente o peggiore deformità.
Una osservazione della Società di Ortopedia Pediatrica del Nord America riporta una media di 26% di iniziali insuccessi in trattamenti effettuati da ortopedici “generalisti” (32), in contrapposizione ad una percentuale dal 93 al 100% di successi dei Centri maggiori che trattano il piede torto (33). Ciò dimostra che il metodo di Ponseti non può essere applicato nello stesso modo da chiunque. In una serie di trattamenti di Ponseti di piedi complessi, il 62% aveva avuto un trattamento iniziale da ortopedici generalisti (3) e gli autori hanno notato che molti casi una non corretta applicazione dei gessi ha causato deformità consistenti in trasformazione di un piede torto atipico.
In conclusione, ci sono molti fattori dietro la noncompliance con il tutore che possono predisporre i pazienti ad una recidiva del piede torto.
E’ utile distinguere fra persistente deformità e recidiva perché ciò può interferire con il trattamento più corretto.
Trattamento:–
Ci sono state limitate annotazioni nella esistente letteratura per distinguere fra differenti tipi di recidiva di piede torto. Particolarmente dopo trattamento di Ponseti. Come l’uso della tecnica di Ponseti si è divulgata in altri Centri, è cresciuto l’interesse e la familiarità intorno ai problemi secondari che il metodo può portare. “La persistente deformità in piede torto dopo trattamento conn il Metodo Ponseti” è stato il topic di due corsi di istruzione presentati all’American Academy of Orthopaedic Surgery (34,35).
Molti esperti hanno identificato correzioni incomplete e vere recidive come ben distinte entità. Ci sono un numero di potenziali predisposizioni alla recidiva, come ben specificato precedentemente, ma la precoce identificazione dei piedi torti a rischio può essere trattato correttamente con gessi ripetuti evitando la chirurgia(3).
Halanski ed Al.(11), hanno suggerito che l’incomplete correzioni sono deformità strutturate mentre le vere recidive rappresentano squilibri dinamici.
Nel nostro algoritmo una piede torto persistente è un piede trattato con tecnica di Ponseti che per ogni tipo di ragione (atipico, non idiopatico, eseguito da personale inesperto) rimane non corretto.
Il punto fermo è che questo piede ha sempre avuto difficoltà ad utilizzare il tutore sin dall’inizio.
Una volta riconosciuto, il trattamento può essere applicato con il metodio di Ponseti ricominciando dall’inizio. Ciò richiede una applicazione meticolosa di tutti gli steps così come un numero maggiore degli usuali gessi . La tenotomia percutanea può essere anche ripetuta ma il momento e la tecnica è un punto critico in modo da prevenire una seconda recidiva. Tale allungamento deve essere eseguito quando la testa dell’astragalo è perfettamente coperta dal navicolare; altrimenti un piede a dondolo può svilupparsi.
Un piede recidivato, invece, è un piede che è stato perfettamente corretto in un primo tempo e ben mantenuto in tutore, ma è recidivato dopo un periodo di diversi mesi o anni.
In questi casi è utile decidere se la deformità è limitata in certe aree del piede: equinismo, adduzione del meso piede, supinazione, cavismo, deambulazione a punte intrarotate, deformità a dondolo o se è presente una recidiva completa.
Il trattamento dovrebbe essere diretto attraverso l’area della deformità.
Il retro piede equino è quella deformità per la quale il piede non può flettersi dorsalmente oltre i 90° a causa di un blocco secondario alla tibio-astragalica o alla astragalio-calcaneare. Un “dome”astragalico piatto limita la mobilità della tibioastragalica e può accadere quando si forza la manipolazione durante il gesso e un non corretto rapporto fra astragalo e calcagno produrrà un angolo talo-calcaneare inferiore al normale (36,37). Comunque in assenza di blocchi meccanici in dorsi flessione, uno streching dei tessuti molli, fisiopoterapia e nuovi gessi o un release può essere sufficiente per portare la caviglia oltre i 10° di flessione dorsale dalla posizione neutra(38).
La tenotomia percutanea può essere rifatta anche fino ai 18 mesi. Dopo tale età una normale allungamento è da preferire (4,12). Bisogna anche prendere in considerazione la presenza di cicatrice peritendinea che potrà portare ad un minor successo.
Le deformità del mesopiede può essere isolata in adduzione o combinata con supinazione e varismo del retro piede.
Ciò causa un callo plantare laterale. Un mesopiede passivamente correggibile con un lieve valgismo del calcagno non causerà verosimilmente deficit funzionali nell’età adulta.
Così l’opzione è osservazione o gesso.
Un persistente adduzione del mesopiede causa una deambulazione disturbata che può essere chirurgicamente migliorata con distacco dell’adduttore dell’alluce, una capsulotomia mediale mantenuta con infissione di fili di K o mantenuto con tutori ortopedici (40).
Altri pazienti necessitano di apertura mediale del cuneiforme e svuotamento del cuboide, o una osteotomia transmediotarsica(41).
Se è associato varismo del calcagno, può essere necesaria l’osteotomia di valgizzazione del calcagno.
E’ possibile anche semplicemente allungare il tibiale posteriore come suggerito dagli autori, con buoni risultati in pazienti fra i 2 e i 3 anni(42).
Alla fine, la torsione interna della tibia accompagna frequentemente il piede torto e può peggiorare l’aspetto di anomalie del mesopiede.
E’ necessario identificare il grado di deformità torsionale preoperatoriamente, in modo che i genitori sappiano che non sarà possibile correggere l’assetto della gamba operando solo il piede (43).
La deformità in cavismo è rara dopo iniziale correzione, ma se capita bisogna controllare eventuali alterazioni neurologiche (12).
Il cavismo può essere corretto con una fasciotomia plantare e/o gessi, ma in età più avanzata, sono necessarie osteotomie del tarso e/o del mesopiede.
Il trasferimento del tibiale anteriore per una presenza di una supinazione dinamica durante la deambulazione in un piede altrimenti ben corretto è accettata dal metodo di Ponseti ed è la più comune chirurgia per un piede recidivato(2,8).
Ad un follow up di 2 anni il 14 % di pazienti che hanno seguito pedissequamente il metodo, necessitano di tale procedura (8).
Il trasferimento del TA risparmia l’articolazione con diminuzione di possibili artriti e previene la formazione di deformità statiche del piede.
Ad un follow up di 30 anni di pazienti che hanno avuto tale intervento, mostrano eccellenti risultati in comparazione con chi non l’aveva avuto(44).
Ponseti raccomanda di trasferire l’intero tendine sotto il retinaculum degli estensori sul 2° o 3° cuneiforme (2). L’età alla quale sottoporre il paziente è minimo 3 anni e massimo 7 anni.
La deformità del piede a dondolo accade raramente. In una serie di 715 piedi trattati senza chirurgia la percentuale è dello 3.2% come complicanza( 45).
Se capita è necessario non continuare con il trattamento in gesso, aspettare che si riadatti il piede, o ingessare in reverse cioè in equino e cavo. Eseguire eventualmente una release completo come nei casi di astragalo verticale 34,35).
Nelle recidive complete è necessario intervenire in modo personalizzato, prima utilizzando gessi e poi eseguendo una chirurgia “a la carte” come evocato da Benshahel (46).

1. Ponseti IV. Relapsing clubfoot: causes, prevention, and treatment. Iowa Orthop J. 2002;22:55–56
2. Ponseti IV Congenital clubfoot: fundamentals of treatment. 1996 Oxford Oxford University Press
3. Ponseti IV, Zhivkov M, Davis N, Sinclair M, Dobbs MB, Morcuende JA. Treatment of the complex idiopathic clubfoot. Clin Orthop Relat Res. 2006;451:171–176
4. Zionts LE, Dietz FR. Bracing following correction of idiopathic clubfoot using the Ponseti method. J Am Acad Orthop Surg. 2010;18:486–493
5. Morcuende JA, Dolan LA, Dietz FR. Ponseti IV. Radical reduction in the rate of extensive corrective surgery for clubfoot using the Ponseti method. Pediatrics. 2004;113:376–380
6. Haft GF, Walker CG, Crawford HA. Early clubfoot recurrence after use of the Ponseti method in a New Zealand population. J Bone Joint Surg Am. 2007;89:487–493
7. Dobbs MB, Rudzki JR, Purcell DB, Walton T, Porter KR, Gurnett CA. Factors predictive of outcome after use of the Ponseti method for the treatment of idiopathic clubfeet. J Bone Joint Surg Am. 2004;86:22–27
8. Abdelgawad AA, Lehman WB, van Bosse HJP, Scher DM, Sala DA. Treatment of idiopathic clubfoot using the Ponseti method: minimum 2-year follow-up. J Pediatr Orthop B. 2007;16:98–105
9. Avilucea FR, Szalay EA, Bosch PP, Sweet KR, Schwend RM. Effect of cultural factors on outcome of Ponseti treatment of clubfeet in rural America. J Bone Joint Surg Am. 2009;91:530–540
10. Bor N, Coplan JA, Herzenberg JE. Ponseti treatment for idiopathic clubfoot: minimum 5-year followup. Clin Orthop Relat Res. 2009;467:1263–1270
11. Halanski MA, Maples DL, Davison JE, Huang JC, Crawford HA. Separating the chicken from the egg: an attempt to discern between clubfoot recurrences and incomplete corrections. Iowa Orthop J. 2010;30:29–34
12. Dietz FR. Treatment of a recurrent clubfoot deformity after initial correction with the Ponseti technique. Instr Course Lect. 2006;55:625–629
13. Boehm S, Limpaphayom N, Alaee F, Sinclair MF, Dobbs MB. Early results of the Ponseti method for the treatment of clubfoot in distal arthrogryposis. J Bone Joint Surg Am. 2008;90:1501–1507
14. Gerlach DJ, Gurnett CA, Limpaphayom N, Alaee F, Zhang Z, Porter K, et al. Early results of the Ponseti method for the treatment of clubfoot associated with myelomeningocele. J Bone Joint Surg Am. 2009;91:1350–1359
15. Van Bosse HJP, Marangoz S, Lehman WB, Sala DA. Correction of arthrogrypotic clubfoot with a modified Ponseti technique. Clin Orthop Relat Res. 2009;467:1283–1293
16. Janicki JA, Narayanan UG, Harvey B, Roy A, Ramseier LE, Wright JG. Treatment of neuromuscular and syndrome-associated (nonidiopathic) clubfeet using the Ponseti method. J Pediatr Orthop. 2009;29:393–397
17. Gurnett CA, Boehm S, Connolly A, Reimschisel T, Dobbs MB. Impact of congenital talipes equinovarus etiology on treatment outcomes. Dev Med Child Neurol. 2008;50:498–502
18. Bakalis S, Sairam S, Homfray T, Harrington K, Nicolaides K, Thilaganathan B. Outcome of antenatally diagnosed talipes equinovarus in an unselected obstetric population. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002;20:226–229
19. Lovell ME, Morcuende JA. Neuromuscular disease as the cause of late clubfoot relapses: report of 4 cases. Iowa Orthop J. 2007;27:82–84
20. Dobbs MB, Corley CL, Morcuende JA. Ponseti IV. Late recurrence of clubfoot deformity: a 45-year followup. Clin Orthop Relat Res. 2003;411:188–192
21. Feldbrin Z, Gilai AN, Ezra E, Khermosh O, Kramer U, Wientroub S. Muscle imbalance in the aetiology of idiopathic club foot. An electromyographic study. J Bone Joint Surg Br. 1995;77:596–601
22. Abbruzzese M, Cabella G, Pastorino P, Sacco G. Electromyographic study of congenital clubfoot. Riv Neurobiol. 1972;18:221–232
23. Handelsman JE, Badalamente MA. Club foot: a neuromuscular disease. Dev Med Child Neurol. 1982;24:3–12
24. Peretti G, Surace A. Club foot, classification, etiology and pathogenesis. Ital J Orthop Traumatol Suppl. 1976;2:11–37
25. Pecak F, Pavlovcic V, Srakar F. Treatment of resistant idiopathic pes equinovarus: ten-year experience. J Pediatr Orthop. 1989;9:148–153
26. Koczocik-Przedpelska J, Marciniak W. Determination of the incidence of neurogenic muscular lesions in congenital foot deformities. Chir Narzadow Ruchu Ortop Pol. 1979;44:259–263
27. Tonnis D. Electromyographic and histologic studies on the problem of the etiology of congenital clubfoot. Z Orthop Ihre Grenzgeb. 1969;105:595–615
28. Sodre H, Bruschini S, Mestriner LA, Miranda F Jr, Levinsohn EM, Packard DS Jr, et al. Arterial abnormalities in talipes equinovarus as assessed by angiography and the Doppler technique. J Pediatr Orthop. 1990;10:101–104
29. Thometz J, Sathoff L, Liu XC, Jacobson R, Tassone JC. Electromyography nerve conduction velocity evaluation of children with clubfeet. Am J Orthop. 2011;40:84–86
30. Edmonds EW, Frick SL. The drop toe sign: an indicator of neurologic impairment in congenital clubfoot. Clin Orthop Relat Res. 2009;467:1238–1242
31. Hennigan SP, Kuo KN. Resistant talipes equinovarus associated with congenital constriction band syndrome. J Pediatr Orthop. 2000;20:240–245
32. Heilig MR, Matern RV, Rosenzweig SD, Bennett JT. Current management of idiopathic clubfoot questionnaire: a multicentric study. J Pediatr Orthop. 2003;23:780–787
33. Richards BS, Faulks S, Rathjen KE, Karol LA, Johnston CE, Jones SA. A comparison of two nonoperative methods of idiopathic clubfoot correction: the Ponseti method and the French functional (physiotherapy) method. J Bone Joint Surg Am. 2008;90:2313–2321
34. Noonan K. Management of persistent clubfoot deformity following management via the Ponseti method. American Academy of Orthopaedic Surgeons. 2007 San Diego, CA
35. Lehman WB. Persistent clubfoot deformity following treatment by the Ponseti method. American Academy of Orthopaedic Surgeons. 2010 New Orleans, LA
36. Sullivan RJ, Davidson RS. When does the flat-top talus lesion occur in idiopathic clubfoot: evaluation with magnetic resonance imaging at three months of age. Foot Ankle Int. 2001;22:422–425
37. Davids JR, Gibson TW, Pugh LI. Quantitative segmental analysis of weight-bearing radiographs of the foot and ankle for children: normal alignment. J Pediatr Orthop. 2005;25:769–776
38. Mann RA. Surgical implications of biomechanics of the foot and ankle. Clin Orthop Relat Res. 1980;146:111–118
39. Ponseti IV, Becker JR. Congenital metatarsus adductus: the results of treatment. J Bone Joint Surg Am. 1966;48:702–711
40. Asirvatham R, Stevens PM. Idiopathic forefoot-adduction deformity: medial capsulotomy and abductor hallucis lengthening for resistant and severe deformities. J Pediatr Orthop. 1997;17:496–500
41. Kuo KN, Smith PA. Correcting residual deformity following clubfoot releases. Clin Orthop Relat Res. 2009;467:1326–1333
42. Park SS, Kim SW, Jung BS, Lee HS, Kim JS. Selective soft-tissue release for recurrent or residual deformity after conservative treatment of idiopathic clubfoot. J Bone Joint Surg Br. 2009;91:1526–1530
43. Sankar WN, Rethlefsen SA, Weiss J, Kay RM. The recurrent clubfoot: can gait analysis help us make better preoperative decisions? Clin Orthop Relat Res. 2009;467:1214–1222
44. Cooper DM, Dietz FR. Treatment of idiopathic clubfoot. A thirty-year follow-up note. J Bone Joint Surg Am. 1995;77:1477–1489
45. Koureas G, Rampai V, Mascard E, Seringe R, Wicart P. The incidence and treatment of rocker bottom deformity as a complication of the conservative treatment of idiopathic congenital clubfoot. J Bone Joint Surg Br. 2008;90:57–60
46. Bensahel H, Csukonyi Z, Desgrippes Y, Chaumien JP. Surgery in residual clubfoot: one-stage medioposterior release ‘a la carte’. J Pediatr Orthop. 1987;7:145–148